I semi di giuggiola sono i semi essiccati e maturi della giuggiola della pianta Rhamnaceae. Hanno la funzione di nutrire il fegato, calmare la mente, trattenere il sudore e generare fluidi corporei. Sono comunemente usati nella pratica clinica per trattare l'insonnia, le convulsioni, l'aritmia, l'ipertensione, l'iperlipidemia e altre malattie. I loro effetti farmacologici sono estesi. Questo articolo esamina i componenti chimici contenuti nei semi di giuggiola, come flavonoidi, saponine, alcaloidi e triterpenoidi, nonché il meccanismo terapeutico dei semi di giuggiola nel trattamento dell'insonnia regolando i neurotrasmettitori e l'espressione ormonale, regolando l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene per modificare la concentrazione dei neurotrasmettitori e migliorare la funzione immunitaria e inibire le risposte. Presenta inoltre prospettive per le future direzioni di ricerca. Parole chiave
Seme di giuggiola; Componenti chimici; Insonnia; Meccanismo d'azione
Il seme di giuggiola è il seme essiccato e maturo della pianta di giuggiola del genere Ziziphus della famiglia delle Rhamnaceae. Si raccoglie in autunno quando è completamente maturo. È una medicina tradizionale cinese comunemente usata per calmare e indurre il sonno. È distribuito principalmente nella Cina settentrionale, come Hebei, Shaanxi, Liaoning, Henan, Shandong e Shanxi. Cresce su pendii soleggiati o in terreni aridi e sterili, formando spesso grappoli di arbusti. Il seme di giuggiola di Xingtai, nella provincia di Hebei, è particolarmente famoso e ha la migliore efficacia. Ha la funzione di nutrire il fegato, calmare la mente, calmare lo spirito e trattenere il sudore. Attualmente viene utilizzato principalmente nella pratica clinica per effetti sedativi ed ipnotici, anti-convulsivanti, anti-aritmici, anti-ischemia miocardica, per abbassare la pressione sanguigna, abbassare i lipidi nel sangue e migliorare l'immunità. L'insonnia è diventata una malattia comune e frequente-presente nella società moderna, con un'incidenza crescente di anno in anno, causando gravi disturbi alla salute fisica e mentale delle persone. L'insonnia a lungo termine- può portare a un declino dell'immunità fisica, a una mancanza di energia durante il giorno e a influire sull'efficienza dell'apprendimento e del lavoro. Nei casi più gravi, l’insonnia può anche causare problemi emotivi come depressione e ansia, e persino portare al pessimismo e all’apatia, causando così declino della memoria, nevrastenia, depressione e altre malattie. Nella medicina moderna, il trattamento farmacologico è uno dei principali metodi di trattamento. Può agire direttamente sul centro del sonno del corpo umano e migliorare la condizione di insonnia del paziente regolando i neurotrasmettitori. Tuttavia, sebbene la medicina occidentale abbia un'azione rapida e un'efficacia significativa, l'uso a lungo termine-è incline alla dipendenza dal farmaco e può causare tolleranza al farmaco nei pazienti, richiedendo un dosaggio crescente per mantenere l'efficacia, e può anche portare a una serie di reazioni avverse. I semi di giuggiola, in quanto medicina tradizionale cinese con buoni effetti sedativi e ipnotici, sono stati ampiamente riconosciuti per la loro efficacia nel trattamento dell'insonnia nella pratica clinica a lungo termine. Presenta i vantaggi di elevata sicurezza, assenza di dipendenza da farmaci e tolleranza. Negli ultimi anni, studiosi nazionali e stranieri hanno condotto ricerche sui componenti chimici e sugli effetti farmacologici dei semi di giuggiola, fornendo preziosi riferimenti per ulteriori sviluppi. Questi studi hanno analizzato e discusso principalmente i componenti chimici, gli effetti farmacologici e il meccanismo di trattamento dell'insonnia dei semi di giuggiola da diverse prospettive e metodi. Basandosi sulla ricerca sulla piattaforma cloud di casi medici antichi e moderni e sull'uso di metodi di analisi dei big data, la ricerca ha esplorato il pensiero diagnostico e le regole terapeutiche della medicina tradizionale cinese per il trattamento dell'insonnia e ha scoperto che i semi di giuggiola e altre medicine tradizionali cinesi svolgono un ruolo importante nel trattamento dell'insonnia. Questi studi forniscono un riferimento per i farmaci clinici e gettano le basi per la successiva ricerca sui meccanismi.
In secondo luogo, alcuni studi hanno utilizzato moderni metodi di analisi chimica e farmacologia di rete per identificare i componenti chimici dei semi di giuggiola e prevederne il potenziale meccanismo anti-insonnia. Questi studi hanno scoperto che i semi di giuggiola contengono vari componenti attivi, che possono migliorare i sintomi dell'insonnia regolando i neurotrasmettitori, le citochine immunitarie e le funzioni dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
1 Componenti chimici del seme di giuggiola
Nella sezione precedente sono stati riassunti i progressi compiuti negli ultimi anni dalla ricerca sui principali componenti chimici dei semi di giuggiola, come flavonoidi, saponine, alcaloidi, triterpenoidi e sugli acidi grassi e aminoacidi in essi contenuti. L'efficacia medicinale sedativa-ipnotica dei semi di giuggiola deriva dai suoi componenti bioattivi.
1.1 Flavonoidi Il contenuto totale di flavonoidi dei semi di giuggiola è dello 0,95%. I flavonoidi sono uno dei componenti chiave che esercitano effetti sedativi-ipnotici nei semi di giuggiola e sono un tipo di composti polifenolici ampiamente presenti in natura. Le loro strutture chimiche sono diverse, ma in generale lo scheletro è costituito da 15 atomi di carbonio (C6-C3-C6) con anelli A e B collegati da un anello piranico eterociclico. Gli studi hanno dimostrato che la struttura chimica dei flavonoidi totali nei semi di giuggiola presenta una ricca varietà e che i componenti principali includono glicosidi flavonoidi di tipo rutina, isoflavoni e glicosidi flavonolici. I glicosidi flavonoidi con rutina come nucleo genitore nei semi di giuggiola hanno importanti effetti fisiologici. Fino ad ora, nei semi di giuggiola sono stati rilevati 44 componenti flavonoidi, inclusi 31 flavonoidi, 8 flavonoli, 2 diidroflavonoidi, 5 antociani, 18 flavonoidi, 22 glicosidi flavonoidi, 14 flavonoli, 9 flavanoli e 5 isoflavoni. La maggior parte di questi componenti flavonoidi esistono sotto forma di glicosidi flavonoidi, suddivisi principalmente in due tipi: glicosidi del carbonio e glicosidi dell'ossigeno. Inoltre, sono presenti una piccola quantità di glicosidi azotati. Diversi componenti flavonoidi sono stati isolati e identificati dai semi di giuggiola, tra i quali i glicosidi flavonoidi rappresentano la maggioranza, e il principale principio attivo dei flavonoidi è il composto spinosina, che è un glicoside flavonoide C-6 con la soforina come nucleo genitore. Tang Xueyan et al. hanno condotto l'analisi strutturale e la classificazione di 83 composti flavonoidi nei semi di giuggiola e hanno ottenuto i risultati, che sono stati divisi in 3 calconi, 5 diidroflavonoidi, 2 diidroflavonoli, 5 antociani, 18 flavonoidi, 22 glicosidi flavonoidi, 14 flavonoli, 9 flavanoli e 5 isoflavoni. Ci sono composti come flavonoidi (swertish), 6'''-feruloilspinosina, isovitexina, ecc. (vedi Figura 1).
1.2 Saponine Il contenuto totale di saponina nei semi di giuggiola è dello 0,0916%. I componenti saponinici di Jujube Seed includono due tipi: triterpenoidi tetra-ciclici e triterpenoidi penta-ciclici. Attualmente, sono stati identificati 30 tipi di componenti della saponina dal seme di giuggiola. Li Xu et al. hanno dimostrato che i componenti della saponina sono anche i principali ingredienti attivi di Jujube Seed per i suoi effetti sedativi-ipnotici, anti-ansia e anti-depressivi. Tra questi, la saponina A della giuggiola (JuA) può accelerare la velocità di insorgenza del sonno, prolungare la durata del sonno, migliorare la qualità del sonno e la saponina A della giuggiola è stata inclusa nella "Farmacopea cinese (edizione 2020)" come indicatore importante per il controllo di qualità dei materiali dei semi di giuggiola. La saponina della giuggiola appartiene alle saponine triterpenoidi tetra-cicliche e la sua struttura è relativamente vicina ai componenti efficaci delle saponine nel ginseng, notoginseng, ecc. Le saponine estratte dal seme della giuggiola sono saponina della giuggiola A (jujuboside A), saponina della giuggiola B (jujuboside B), saponina della giuggiola A1 (jujuboside A1), saponina della giuggiola B1 (jujuboside B1), giuggiola saponina C (jujuboside C) e giuggiola saponina D (jujuboside D) (vedere Figura 2). Guo Sheng ha estratto e identificato in modo innovativo due composti, Jujube Saponin I e Jujube Saponin II, dal tessuto mesofillo dei frutti di Jujube nella sua ricerca. Liu Pengpeng et al. furono i primi a separare e confermare l'esistenza della Saponina III del giuggiolo nel mesofillo dei frutti del giuggiolo. Le saponine di tipo dammarane- rappresentate da JuA sono il tipo più abbondante di componenti di saponina in Jujube Seed. Attualmente, diversi composti di saponina sono stati isolati dal seme di giuggiola e i loro nuclei genitoriali appartengono tutti alle saponine di tipo dammarano-, derivate dai componenti della saponina.
1.3 Alcaloidi I componenti alcaloidi dei semi di giuggiola hanno un contenuto relativamente elevato. Oltre alle abbondanti saponine dei semi di giuggiola e ai composti flavonoidi, i componenti alcaloidi nei semi di giuggiola sono particolarmente significativi. Attualmente, 26 alcaloidi sono stati isolati e identificati con successo dai semi di giuggiola. Questi alcaloidi sono principalmente classificati in quattro categorie: alcaloidi pirrolici, alcaloidi indolici, alcaloidi isochinolinici e alcaloidi peptidici ciclici. I primi alcaloidi isolati dai semi di giuggiola furono la lisicamina (dal giglio Vajiano) e il composto T32329 (da Juzirine). Altri alcaloidi includono N-metil babaoina, alcaloide della giuggiola, alcaloide della magnolia, ecc. I semi della giuggiola contengono anche alcaloidi peptidici ciclici: sanjoinina A (frangufolina, nota anche come alcaloide della foglia di Euonymus), sanjoinina D, sanjoinina F, sanjoinina G1, ecc., e alcaloidi apofilenici: sanjoinina E (nuciferina, noto anche come alcaloide della foglia di loto), Sanjoinine Ia (nornuciferina, noto anche come alcaloide desmetilico della foglia di loto), Sanjoinine K (coclaurina, noto anche come alcaloide destrogiro Hengzhou Evodia), ecc. (Vedi Figura 3).
1.4 Triterpenoidi I semi della giuggiola contengono una ricca quantità di saponine triterpenoidi tetra-cicliche e anche le saponine triterpenoidi pentacicliche sono ampiamente distribuite nella giuggiola. Questa caratteristica è un fattore importante che contribuisce al sapore aspro unico della giuggiola. I principali triterpenoidi contenuti nei semi di giuggiola sono triterpenoidi di tipo flavonoide-, come l'acido betullinico, la betulina e l'acido ceanotico. Lee et al. sono stati i primi a isolare con successo vari composti dai frutti della giuggiola, tra cui l'acido betullinico (S10), il betulolo (S11), l'acido ceanotico (S12) e due composti cumaroil-estere (S13 e S14), che appartengono tutti ai composti di tipo flavonoide-. Inoltre, hanno isolato l'acido betulinico (S18) e il suo chetoacido (S19), nonché altri due composti cumaroil esteri (S20 e S21), che appartengono ai composti di tipo betulina-. Wang Jianrong et al. furono i primi a ottenere il metil betulinato (metil betulinato) dai semi di giuggiola (vedi Figura 4). He Feng et al. ha utilizzato la cromatografia su colonna di gel di silice per purificare e separare i semi di giuggiola e ha ottenuto un nuovo composto, il metilestere dell'acido 2, 3 -diidrossi-20(29)-en-28-ocicoico, chiamato metilestere dell'acido alfitolico, che appartiene anche ai triterpenoidi dei semi di giuggiola.
1.5 Olio volatile della corteccia di semi di giuggiola Jia Ying et al. hanno scoperto che l’olio volatile ottenuto dalla corteccia dei semi di giuggiola attraverso l’estrazione con CO2 supercritica ha anche effetti sedativi e ipnotici sui topi. I componenti principali dell'olio volatile dei semi di giuggiola cruda includono metil eicosene-9-estere, metil palmitato, metil eicosene-11-estere e metil stearato, ecc. Queste sostanze hanno proprietà antiossidanti e possono essere acilate nel corpo per formare induttori del sonno endogeni - oleamide (OLA) (vedere Figura 5). OLA è un induttore del sonno endogeno che ha le funzioni di regolare il sonno a onde lente e di indurre il sonno fisiologico.
1.6 Altri componenti Oltre alle sostanze principali sopra menzionate, i semi di giuggiola contengono anche vari acidi grassi e composti steroidei come il carotene, nonché composti di acido fenolico come l'acido ferulico, vitamine e polisaccaridi della giuggiola. Alcune di queste sostanze hanno ottime proprietà antiossidanti. Xu Wenxiang et al. ha ottimizzato il processo di estrazione utilizzando il metodo Box-Behnken e ha condotto ricerche e rilevamenti sugli effetti antiossidanti su diversi semi di giuggiola lavorati utilizzando tre metodi antiossidanti. I risultati hanno mostrato che i polisaccaridi hanno una buona capacità di donare idrogeno-e possiedono proprietà antiossidanti. Zhou Wenwen et al. hanno scoperto che i componenti attivi responsabili dell’effetto antiossidante nei semi di giuggiola includono, tra gli altri, saponine totali e flavonoidi totali. Inoltre contiene anche 7 oligoelementi essenziali per il corpo umano come Fe, Mn, Zn, Se e 8 aminoacidi essenziali come tirosina, metionina, valina e treonina. Queste sostanze costituiscono un'importante base materiale per la generazione di una serie di effetti farmacologici dei semi di giuggiola.
2. Il meccanismo dei semi di giuggiola acida nel trattamento dell'insonnia
L'insonnia, come disturbo comune del sonno, è un'esperienza soggettiva in cui si rimane insoddisfatti della durata e della qualità del sonno, anche quando ci sono adeguate opportunità di sonno e in un ambiente di sonno adeguato. Clinicamente, si manifesta con difficoltà ad addormentarsi, difficoltà a mantenere il sonno, diminuzione della qualità del sonno e riduzione della durata del sonno, insieme a sintomi come perdita di memoria e diminuzione dell’attenzione. Nel trattamento di questo disturbo, i metodi attuali includono principalmente la terapia cognitivo comportamentale e il trattamento della medicina occidentale. Tuttavia, la terapia cognitivo comportamentale è operativamente difficile perché il grado di cambiamento nei pregiudizi cognitivi dei pazienti riguardo all’insonnia è difficile da controllare e richiede molto tempo. Sebbene sul mercato esistano molti tipi di farmaci chimici con effetti ipnotici, la maggior parte di essi non viene utilizzata principalmente per il trattamento dell'insonnia, inclusi gli agonisti dei recettori delle benzodiazepine, gli agonisti dei recettori della melatonina e i farmaci anti-depressivi con effetti ipnotici, e questi farmaci sono soggetti a dipendenza e abuso durante l'uso. In questo processo, il trattamento della medicina tradizionale cinese ha un significato clinico significativo grazie ai suoi vantaggi unici. Inoltre, alcuni studi hanno riassunto e valutato i componenti chimici dei semi di giuggiola e il suo meccanismo di trattamento dell'insonnia attraverso metodi di revisione e analisi comparativa, come mostrato nella Figura 6.
Questi studi indicano che l'estratto di semi di giuggiola ha le caratteristiche di multi-componenti, multi-bersagli e multi-percorsi nel trattamento dell'insonnia e la sua efficacia e sicurezza sono state verificate attraverso la pratica clinica.
2.1 Regolazione dei neurotrasmettitori e dell'espressione ormonale La ricerca attuale mostra che la comparsa dell'insonnia è correlata ad anomalie nel sistema nervoso centrale, nel sistema nervoso autonomo e nel sistema endocrino. Alcuni studi hanno costruito modelli murini di insonnia analizzando e determinando il contenuto di neurotrasmettitori come 5-idrossitriptamina (5-HT), noradrenalina (NE), dopamina (DA), acido glutammico (Glu) e acido -amminobutirrico (GABA) nei topi, dimostrando che le saponine totali dell'estratto di semi di giuggiola possono prolungare significativamente il tempo totale di sonno e il tempo di sonno con movimenti rapidi degli occhi durante il sonno. giorno, nonché il tempo di sonno totale e il tempo di sonno senza-movimenti rapidi degli occhi durante la notte. L'olio di semi di giuggiola mostra evidenti effetti sedativi e ipnotici negli esperimenti sui topi. Attraverso l'osservazione della sua attività, si è scoperto che l'olio di semi di giuggiola può ridurre efficacemente il numero di attività spontanee dei topi, indicando il suo significativo effetto sedativo. Inoltre, l’olio di semi di giuggiola può ridurre significativamente la latenza del sonno causata dalla dose soglia di pentobarbital sodico nei topi e anche prolungare la durata del sonno. Quando viene somministrato una dose sottosoglia di pentobarbital sodico, l’olio di semi di giuggiola può anche aumentare il numero di topi che si addormentano, confermando ulteriormente il suo effetto ipnotico. I ricercatori hanno scoperto che la polvere di semi di giuggiola può prolungare significativamente il tempo di sonno indotto dal pentobarbital sodico nei topi e aumentare il contenuto di 5-HT nel cervello dei topi.. 5-HT è un neurotrasmettitore strettamente correlato al sonno e i cambiamenti nel suo contenuto influiscono direttamente sulla qualità del sonno. Quando il contenuto di 5-HT aumenta nel sistema nervoso centrale, può causare una riduzione del tempo di veglia dei topi, un aumento del sonno a-onde lente (SWS) e una diminuzione di 5-HT è associata a insonnia e cambiamenti di umore. I ricerca coinvolto nella regolazione delle emozioni e del processo del sonno. Entrambi sono liposolubili-e possono entrare nel tessuto cerebrale attraverso la barriera ematoencefalica ed esercitare effetti regolatori sulle cellule nervose. L'assunzione delle saponine A e B dei semi di giuggiola può causare un'espressione differenziale di proteine strettamente legate alle cellule, intervenire nell'attività delle cellule nervose e influenzare l'espressione di alcuni neurotrasmettitori. Precedenti studi hanno dimostrato che alcune proteine DE hanno una stretta relazione con il sonno e la salute del cervello del corpo. Nelle cellule neuronali, l’espressione differenziale della proteina Rab8 può regolare l’espressione della proteina GLUT4, influenzando così il processo di metabolismo del glucosio delle cellule neuronali, che ha un impatto importante sul sonno. Si è scoperto che l'assunzione di saponine A o B dei semi di giuggiola provoca differenze significative nelle proteine DE nelle giunzioni strette cellulari. Queste proteine DE correlate sono concentrate principalmente nel processo delle giunzioni strette cellulari, il che riflette che l'assunzione del farmaco può avere un impatto sulla barriera emato-encefalica e sulla sua permeabilità, esercitando così un effetto sonno ausiliario. Le saponine A dei semi di giuggiola, la spinotenina e l'apigenina possono esercitare effetti sedativi e ipnotici. Numerose pubblicazioni hanno riportato l'attività anti-insonnia della schisandrina A. I prodotti idrolizzati della schisandrina A possono formare legami idrogeno con i residui 2-Thr2667 e 2-Thr229 sul sito di legame del GABAA-R, esercitando così un effetto ipnotico e sedativo. La spinosina, come componente rappresentativo dei flavonoidi nella schisandra, può aumentare significativamente l'effetto ipnotico della riduzione della latenza del sonno indotta dal pentobarbital-e prolungare la durata del sonno. Il suo meccanismo d'azione può essere ottenuto attraverso il sistema di recettori 5-HT. 6-L'idrossiflavone si combina con l'acido -aminobutirrico (GABA) e altera il contenuto di GABA. Inoltre, l'apigenina ha un lieve effetto sedativo. Il meccanismo molecolare sedativo della spinosina è strettamente correlato alla regolazione dei recettori GABA e 5-HT. Xiong Chaohua et al. esplorato il meccanismo della schisandra e della schisandra chinensis nel trattamento dell'insonnia. Sulla base dei principi attivi dei due e dei corrispondenti bersagli dell'insonnia correlati, i risultati della ricerca attraverso la costruzione della rete hanno indicato che la schisandra contiene vari principi attivi sedativi e ansiolitici. Tra questi, i composti glicosidici possono inibire il sistema nervoso centrale dei topi, regolare i parametri del sonno, i neurotrasmettitori e i recettori dei topi, aumentando così la durata e la profondità del sonno. Studi recenti hanno scoperto che il gene SLC6A4 è strettamente correlato all’efficienza del sonno dei pazienti con insonnia primaria. La variazione di questo gene può portare ad un'espressione anormale della proteina trasportatrice della 5-idrossitriptamina (5-HTT). L'ossido nitrico sintasi (NOS) è un enzima chiave presente nei neuroni, che può sintetizzare la molecola di segnalazione ossido nitrico (NO). L'NO svolge un ruolo importante nella trasmissione dei segnali fisiologici e patologici ed è anche uno dei neurotrasmettitori che influenzano il sonno. Nel processo di regolazione del ciclo sonno-veglia, l’NO ha l’effetto di favorire il sonno. Quando il NO nel corpo aumenta, si produrranno affaticamento e sonnolenza, e un eccesso di NO può danneggiare direttamente il tessuto cerebrale. Inoltre, il meccanismo di regolazione dell’NO è anche correlato al comportamento ansioso e agli effetti di protezione neuroinfiammatoria dei topi privati del sonno. Secondo l'analisi di arricchimento delle vie KEGG, le medicine tradizionali cinesi come la schisandra possono esercitare i loro effetti anti-insonnia attraverso vari meccanismi come la via di segnalazione cGMP-PKG, la via di segnalazione del calcio, la via di segnalazione degli estrogeni, la via di segnalazione AMPK e la via di segnalazione PI3K-Akt. Tra questi, la via di segnalazione ippocampale NO/cGMP/PKG può condurre segnali di dolore. L’inibizione di questa via di segnalazione può proteggere i neuroni e avere un impatto positivo sul sonno. D'altra parte, la via di segnalazione PI3K-Akt è un'importante via di segnalazione intracellulare che funziona attivando gli effettori a valle. Gli studi hanno dimostrato che questo percorso svolge un ruolo regolatore nel deterioramento cognitivo causato dalla privazione del sonno. Nello specifico, l'attivazione di PI3K/Akt dopo la privazione del sonno sarà inibita e l'espressione della via di segnalazione PI3K/Akt potrà essere sovraregolata per migliorare la qualità del sonno. Pertanto, l'estratto di schisandra può regolare l'espressione di vari neurotrasmettitori e ormoni per regolare l'equilibrio sonno-veglia ed esercitare effetti anti-insonnia.
2.2 Regolazione dei cambiamenti nelle concentrazioni dei neurotrasmettitori dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene Schisandra può esercitare i suoi effetti regolando l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, la funzione immunitaria e le concentrazioni di neurotrasmettitori monoamminici. Fang Shude et al. hanno esplorato come l'estratto alcolico di schisandra può correggere la disfunzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene regolando l'espressione dell'ormone stimolante i melanociti-(MCH) e dell'orexina A (Orexin-A) nell'ipotalamo, migliorando così la struttura del sonno ed esercitando un effetto ipnotico. La ricerca ha scoperto che l'estratto etanolico dei semi di giuggiola può aumentare significativamente il numero di cellule che esprimono MCH-positive, la densità superficiale e la densità ottica, riducendo al contempo il numero, la densità superficiale e la densità ottica delle cellule che esprimono Orexin-A-positivo e migliorando l'espressione del gene MCH, riducendo al contempo l'espressione del gene Orexin-A. Questi risultati indicano che l'estratto etanolico dei semi di giuggiola esercita un effetto sul miglioramento del sonno regolando l'espressione di MCH e Orexin-A nell'ipotalamo. L'acido gamma-aminobutirrico (GABA) è un neurotrasmettitore inibitorio cruciale nel sistema nervoso centrale, ampiamente distribuito in tutto il sistema nervoso centrale e svolge un importante ruolo inibitorio a livello della sinapsi. Questo neurotrasmettitore ha varie funzioni biologiche, tra cui anti-ansia, anticonvulsivante, analgesico e regolazione delle funzioni endocrine. La ricerca ha scoperto che i glicosidi flavonoidi presenti nella giuggiola possono aumentare il tempo di sonno mediato dall'acido barbiturico sodico, aumentare il contenuto di GABA nel cervello dei topi ed essere correlati alla riduzione del contenuto di Glu e all'espressione dei recettori N-metil-D-aspartato, mentre i recettori flavonoidi dell'emodina migliorano l'espressione delle subunità GABA nei neuroni dell'ippocampo di ratto. Il 6-idrossiflavone presente nella giuggiola ha una forte affinità per i recettori delle benzodiazepine/recettori GABA e, influenzando il contenuto di GABA, migliora il sonno. Il decotto di giuggiola può ridurre la latenza del sonno dei ratti, prolungare la durata del sonno e aumentare l'espressione della proteina BDNF, che aiuta a migliorare i comportamenti simili all'ansia causati dal sonno. Xie Yan ha confermato nello studio di Tianwang Buxin Dan che le saponine totali della giuggiola possono modificare il contenuto di Glu, neurotrasmettitori GABA e recettori nella corteccia cerebrale e nell'ippocampo di ratti anziani affetti da insonnia, e l'estratto di giuggiola può migliorare l'espressione delle proteine Gi/o, attraverso la via cAMP-PKA, aumentare il contenuto e l'attività di 5-recettori HT1A nel cervello, in tal modo prolungando il tempo di sonno a onde lente-. I risultati sperimentali hanno mostrato che la giuggiola può causare una diminuzione del contenuto di PKA, mentre l’inibitore della proteina Gi/o può inibire questo fenomeno. Nel frattempo, l'inibitore del recettore 5-HT1A non ha alcun effetto su questo fenomeno. Ciò dimostra che la giuggiola esercita effettivamente il suo effetto attraverso la via cAMP-PKA e la proteina Gi/o è la sua molecola di segnalazione a monte. Pertanto, la giuggiola migliora l'espressione della proteina Gi/o e interagisce con il percorso cAMP-PKA, portando all'inibizione del contenuto PKA, riducendo lo stato di veglia, aumentando l'espressione dei recettori 5-HT1A, innescando attività elettriche cerebrali correlate al sonno a onde-lente e, infine, prolungando il tempo di sonno a onde-lente. Ciò è di grande importanza nel trattamento clinico dei pazienti anziani con insonnia. Xu Feifei et al. ha scoperto che l'estratto acquoso di giuggiola e dangshanensis può anche regolare il rapporto GABA/Glu, prolungare il tempo di sonno, regolando il sistema serotoninico nel tessuto ipotalamico, aumentando il contenuto di 5-HT; e regolando il contenuto di Glu e GABA nel tessuto dell'ippocampo, mantenendo l'equilibrio omeostatico tra neurotrasmettitori eccitatori e inibitori, esercitando così l'effetto di migliorare l'insonnia. In sintesi, la giuggiola può migliorare significativamente l’insonnia accompagnata da ansia regolando citochine e neurotrasmettitori come GABA, Glu e BDNF, e gli alcaloidi della giuggiola hanno una certa efficacia nella sedazione e negli effetti ipnotici. Sun Yan ha scoperto che quando si utilizzavano gli alcaloidi della giuggiola in combinazione con le saponine, gli effetti ansiolitici e sedativi erano significativamente migliorati e ha ipotizzato che il suo meccanismo per alleviare la depressione e calmare la mente fosse correlato all'aumento dei contenuti di 5-HT e NE; Yang Yi ha osservato che il peso corporeo, la frequenza dell'attività autonoma e l'assunzione di acqua zuccherata dei topi con depressione da stress cronico che utilizzavano alcaloidi della giuggiola erano significativamente più alti di quelli dei topi che non lo utilizzavano, con una ridotta attività degli enzimi MAO-A e MAO-B e un aumento del contenuto di neurotrasmettitori monoamine, dimostrando che gli alcaloidi della giuggiola possono influenzare il sonno influenzando il contenuto di 5-HT, ottenendo così effetti sedativi e ipnotici. Negli esperimenti di intervento congiunto sui topi, alcuni studi hanno scoperto che le saponine A e B della giuggiola hanno un'interazione significativa con la spirodina. L'uso combinato di schisandrina A e B e spinosyn può migliorare significativamente la qualità del sonno dei topi. Questo miglioramento si ottiene attivando il centro del sonno VLPO e riducendo il livello di attività del centro di risveglio VTM. Questo intervento combinato può aumentare l'espressione della proteina c-Fos nel nucleo preottico laterale dell'ipotalamo. c-Fos è un marcatore di attivazione neuronale, indicando che la schisandrina A e B così come la spinosina hanno attività ipnotica. L'uso combinato di più componenti mostra un effetto sinergico in questi esperimenti. Questa sinergia si ottiene principalmente promuovendo l'attivazione della via GABA, regolando l'equilibrio tra il centro del sonno e il centro dell'eccitazione e quindi migliorando la qualità del sonno. Questa scoperta fornisce nuove idee e direzioni per il futuro sviluppo di farmaci o integratori sanitari con effetti ipnotici.
2.3 Migliorare la risposta di soppressione della funzione immunitaria: L'estratto di semi di giuggiola può alleviare l'impatto dell'insonnia sul corpo migliorando la funzione immunitaria. Questo perché la privazione del sonno porta a un declino della funzione immunitaria dell'organismo, che si manifesta come uno squilibrio dei linfociti T e un'espressione anomala di fattori pro-infiammatori. L'estratto di semi di giuggiola può aumentare i punteggi dei movimenti verticali e orizzontali nei ratti, così come l'indice del timo, l'indice della milza e aumentare i livelli delle cellule NK, CD4, CD4/CD8 e ridurre il livello di CD8, abbassando significativamente i livelli di IL-2, IL-6, IL-1 e TNF- nel siero dei ratti, aiutando così a correggere il disfunzione della regolamentazione neuro-endocrina-immunitaria e allevia i disturbi del sonno. Wu Nansheng et al. ha dimostrato che il decotto di semi di giuggiola può ridurre il rilascio di fattori infiammatori inibendo il percorso NF-κB e regolando l'equilibrio dei sottoinsiemi di linfociti, inibire le risposte neuro-infiammatorie dell'ippocampo, alleviare la neuroinfiammazione, ridurre le lesioni dei nervi e quindi migliorare il sonno e i disturbi del sonno-mediati dall'apprendimento e dai disturbi della memoria. Gli studi hanno dimostrato che sia la privazione completa che quella incompleta del sonno possono inibire la funzione immunitaria dei topi a vari livelli. Ciò si ottiene innescando la riduzione delle cellule T CD8+, inibendo la secrezione di anticorpi specifici e provocando cambiamenti nel modello delle citochine. I linfociti T sono una componente importante e indispensabile della funzione immunitaria del corpo. Il rapporto CD4+/CD8+ è uno degli indicatori chiave per misurare la regolazione del sistema immunitario e qualsiasi cambiamento in questo valore, sia esso un aumento o una diminuzione, suggerisce un disturbo nella funzione immunitaria cellulare. Negli ultimi anni, numerosi studi hanno dimostrato che la qualità del sonno ha un impatto significativo sul numero di sottogruppi di linfociti T. Soprattutto la privazione del sonno e l’assenza del sonno REM (movimento rapido degli occhi) possono portare a una diminuzione del numero di sottogruppi di linfociti T. Tra i linfociti T, i linfociti T CD4+ originali hanno la capacità di differenziarsi in Th1 e Th2. Questi due tipi di cellule T helper svolgono un ruolo unico nel sistema immunitario. Tra questi, i marcatori delle cellule Th1 come IL-2, non solo potenziano l'attività battericida dei macrofagi, ma, cosa più importante, sono le principali citochine regolatrici positive secrete dai linfociti T. Queste citochine svolgono un ruolo cruciale nelle risposte immunitarie anti-tumorali e anti-infettive. Al contrario, le cellule T helper Th2 producono principalmente IL-6. Questa citochina può stimolare la crescita e la differenziazione delle cellule B, amplificando così l'intensità delle risposte immunitarie umorali. Il rapporto di equilibrio tra TNF- , IL-1 , IL-2 e IL-6, ovvero il rapporto tra IL2/IL6, è un indicatore chiave che riflette l'equilibrio tra Th1 e Th2 ed è strettamente correlato alla funzione immunitaria complessiva. Attraverso l'intervento con l'estratto di semi di giuggiola in ratti privati del sonno, si è scoperto che l'indice della milza, l'indice del timo, l'attività dei linfociti della milza e l'attività delle cellule NK dei ratti del gruppo modello erano significativamente ridotti. Anche la proporzione di linfociti T CD4+ e il rapporto di linfociti T CD4+/CD8+ sono diminuiti in modo significativo, mentre la proporzione di linfociti T CD8+ è aumentata in modo significativo. Inoltre, i livelli di TNF- , IL-1 , IL-2 e IL-6 erano significativamente aumentati. Ciò indica che la privazione del sonno porta a una disfunzione immunitaria nel corpo, causando uno stato di stress e determinando livelli elevati di fattori infiammatori nel siero. Tuttavia, dopo l’intervento con l’estratto di semi di giuggiola, la situazione è migliorata notevolmente. L’indice della milza, l’indice del timo, l’attività dei linfociti della milza e l’attività delle cellule NK sono stati significativamente migliorati e i sottogruppi di linfociti T sono tornati in equilibrio. Allo stesso tempo, anche i livelli di citochine come TNF- , IL-1 , IL-2 e IL-6 sono diminuiti significativamente. Ciò dimostra che i semi di giuggiola possono regolare l'equilibrio dei sottoinsiemi di linfociti, inibire il rilascio di fattori infiammatori e quindi migliorare la disfunzione immunitaria causata dalla privazione del sonno.. 2.4 Migliorare le vie metaboliche a livello molecolare L'estratto di semi di giuggiola può anche regolare il metabolismo energetico dell'ipotalamo, migliorare le funzioni metaboliche del fegato e regolare la secrezione dei metaboliti del siero. I pazienti che soffrono di sonno insufficiente sperimenteranno cambiamenti metabolici, incluso il metabolismo degli aminoacidi, il metabolismo energetico, il metabolismo dei lipidi, ecc. Il tessuto epatico svolge un ruolo indispensabile nella comparsa e nello sviluppo dell'insonnia. Zhang Yu et al. hanno esplorato il meccanismo d'azione di Jujube Seed per il trattamento del morbo di Alzheimer e dei disturbi dell'insonnia basandosi sulla farmacologia di rete e sul docking molecolare. Hanno scoperto che i componenti attivi chiave di Jujube Seed hanno buoni effetti leganti con importanti bersagli terapeutici per il trattamento dell’AD e della SD. Alcuni studi hanno utilizzato la cloropropilalanina (PCPA) per indurre un modello di insonnia e hanno identificato potenziali biomarcatori correlati all'insonnia nei ratti, analizzando 18 metaboliti differenziali sierici in campioni di sangue, ippocampo e fegato. I risultati hanno mostrato che Jujube Seed potrebbe invertire significativamente 15 metaboliti dell’ippocampo. I risultati sperimentali hanno dimostrato che l’estratto di semi di giuggiola ha svolto un ruolo significativo nel modello. Potrebbe alleviare il grado di necrosi delle cellule epatiche e migliorare la morfologia delle cellule cerebrali. Ulteriori analisi hanno rivelato che l’estratto di semi di giuggiola esercita i suoi effetti regolando una serie di percorsi metabolici, tra cui il metabolismo della d-glutammina e del d-glutammato nel siero e nell’ippocampo, il metabolismo dell’alanina, dell’aspartato e del glutammato e la biosintesi dell’arginina. Inoltre, l’estratto ha regolato anche la biosintesi della fenilalanina, della tirosina e del triptofano nel siero e nel fegato, nonché il metabolismo dell’acido nicotinico e della nicotinamide. Alcuni studi hanno chiarito il meccanismo anti-insonnia di Jujube Seed nella regolazione della veglia e del sonno a livello molecolare, utilizzando la tecnologia di farmacologia integrativa cellulare senza etichettatura per stabilire modelli relativi agli obiettivi correlati al sonno e utilizzando il docking molecolare basato su metodi di rilevamento multipli per dimostrare che gli 8 alcaloidi, 4 flavonoidi e 1 componente attivo saponina in Jujube Seed hanno attività agonista o antagonista parziale sui recettori 5HT. Altri studi correlati basati sulla farmacologia di rete e sul docking molecolare hanno esplorato il meccanismo d'azione del decotto di semi di giuggiola nel trattamento dell'insonnia, scoprendo che il trattamento dell'insonnia con semi di giuggiola coinvolge molteplici bersagli e vie di segnalazione, che possono migliorare l'insonnia riducendo l'infiammazione e regolando i neurotrasmettitori, e lo studio ha scoperto che gli acidi biliari svolgono importanti funzioni fisiologiche nel corpo, come la partecipazione al metabolismo dei lipidi e la regolazione dei livelli di colesterolo. I componenti di Jujube Seed potrebbero essere in grado di regolare la sintesi, la secrezione e il metabolismo degli acidi biliari, migliorando così le anomalie della funzionalità epatica causate dall'insonnia e da altre malattie. L'esercizio dell'effetto anti-insonnia dell'estratto di semi di giuggiola è inseparabile dalla sua capacità di regolare la secrezione dei metaboliti sierici. La ricerca sulla metabolomica aiuta a comprendere in modo completo la relazione tra i metaboliti del siero e le relative vie di segnalazione. Nello specifico, il metabolismo della tirosina, il metabolismo dei glicerofosfolipidi e il metabolismo dell'acido nicotinico e della nicotinamide svolgono un ruolo chiave nella comparsa e nello sviluppo dell'insonnia. 3, il 4-diidrossifenilglicole, come prodotto del metabolismo della tirosina, ha un effetto regolatore significativo sul ritmo del sonno e della veglia del cervello. Partecipa alla funzione noradrenergica, fondamentale per il mantenimento del normale ciclo sonno-veglia. I glicerofosfolipidi sono precursori dei neurotrasmettitori e possono attivare la funzione colinergica centrale e le loro attività metaboliche sono strettamente correlate alla qualità del sonno, contribuendo a migliorare il declino della funzione cerebrale causato dai problemi del sonno. Inoltre, il metabolismo dell'acido nicotinico e della nicotinamide svolge un ruolo chiave nella regolazione dell'equilibrio interno del corpo umano. Queste due sostanze possono attivare l’asse del Coenzima I e del Coenzima II, aumentando così l’espressione del gene dell’enzima 3 correlato al regolatore dell’informazione silenziosa, che aiuta a migliorare la qualità del sonno e può avere un significato positivo per la prevenzione e il trattamento dei disturbi del sonno a lungo termine. I disturbi del sonno a lungo termine possono portare a una diminuzione dell’espressione del gene dell’enzima 3 correlato al regolatore dell’informazione silenziosa. L'applicazione dell'estratto di semi di giuggiola può contrastare questo processo regolando la secrezione dei metaboliti sierici, esercitando così il suo effetto anti-insonnia. Questa scoperta fornisce una base scientifica per l’applicazione dei semi di giuggiola nel miglioramento della qualità del sonno e offre anche nuove idee per comprendere la patogenesi dell’insonnia e trovare metodi di trattamento efficaci.
