Escinaè una classe di composti di saponina triterpenoide estratti dai semi essiccati e maturi dell'ippocastano (Aesculus hippocastanum), una medicina tradizionale cinese. Le preparazioni con escina come ingrediente attivo includono principalmente polvere liofilizzata di escinato di sodio per iniezione, linimento di escinato di sodio, gel composto di escinato di sodio e compresse di escinato di sodio. Le attuali indicazioni cliniche per i preparati a base di escina sono l'edema cerebrale, il gonfiore causato da traumi o interventi chirurgici e le malattie con ritorno venoso compromesso. Con il continuo avanzamento della ricerca negli ultimi anni, i preparati di escina per via endovenosa sono ora ampiamente utilizzati clinicamente per il trattamento di malattie come l’emorragia cerebrale e la spondilosi cervicale. Esistono anche segnalazioni sul suo utilizzo nel trattamento dell'edema causato da disturbi del drenaggio linfatico, con migliore efficacia se usato in combinazione con altri farmaci.
1. Effetti e meccanismi anti-infiammatori
Gli effetti ant-infiammatori dell'escina sono simili a quelli del desametasone, ma la sua durata d'azione è più lunga. Non ha effetti significativi sull'indice della milza (SI), sull'indice del timo (TI), sulla capacità di proliferazione delle cellule della milza (PS), sulla conta dei linfociti (LC) o sui livelli del fattore di necrosi tumorale sierica- (TNF-) negli animali da esperimento. l'escina non aumenta significativamente i livelli sierici di secrezione di corticosteroidi, né promuove l'apoptosi delle cellule immunitarie nella milza e nel timo; pertanto, il suo effetto antinfiammatorio-non dipende dalla secrezione di corticosteroidi.
Negli studi sull'effetto dell'escina sul tasso di sopravvivenza dei topi con endotossiemia indotta da lipopolisaccaridi-, l'escina ha inibito il rilascio di high-mobility group box 1 (HMGB1) dai macrofagi, ha ridotto i livelli di TNF-, IL-1 e IL-6 nei macrofagi, ha inibito l'attivazione di NF-κB e ha migliorato l'attivazione tasso di sopravvivenza dei topi. Inoltre, l'attività antiossidante dell'escina ne potenzia la capacità ant-infiammatoria. L'escina può aumentare le attività della mieloperossidasi, della superossido dismutasi (SOD) e della glutatione perossidasi (GSH-Px), ridurre i livelli di fattori infiammatori come NO, TNF- e IL-1 nel siero, aumentare l'espressione e la funzione dei recettori dei glucocorticoidi, ridurre significativamente il danno polmonare nei topi endotossimici e prolungare il loro tempo di sopravvivenza. L'applicazione topica di escina inibisce significativamente l'edema delle zampe indotto dalla carragenina nei ratti, con un effetto più pronunciato dopo pretrattamento con desametasone; può inibire significativamente l'edema dell'orecchio indotto dallo xilene nei topi, con un'efficacia migliore rispetto al solo desametasone; può inibire l'aumento della permeabilità vascolare cutanea indotto dall'istamina, ma con minore efficacia rispetto al desametasone; inibisce significativamente l'infiammazione granulomatosa subacuta indotta da batuffoli di cotone, con un'efficacia migliore rispetto al desametasone. Gli esperimenti dimostrano che l'escina può inibire significativamente l'aumento di fattori infiammatori come PGE2, TNF- e IL-1 e il suo effetto può essere correlato al coinvolgimento dei recettori dei glucocorticoidi.
l'escina può inibire significativamente l'essudazione nei tessuti infiammatori e ridurne la permeabilità, mostrando effetti significativi sull'edema e sul danno in vari tessuti. Gli studi hanno confermato che dosi elevate di escina possono inibire significativamente l'aumento della permeabilità della barriera emato-retinica causata da ischemia/riperfusione nei ratti, ridurre l'edema retinico e inibire efficacemente l'edema retinico e il deterioramento della vista. L'applicazione combinata di escina e triamcinolone ha un effetto protettivo sinergico contro i danni da ischemia/riperfusione alla barriera emato-retinica; la combinazione riduce significativamente la permeabilità della barriera emato-retinica dopo l'ischemia, mentre basse dosi di escina o triamcinolone da soli non hanno tale effetto. Inoltre, l'applicazione combinata può favorire l'espressione della proteina occludina della giunzione stretta, contrastando il danno alla barriera emato-retinica e migliorando significativamente l'effetto terapeutico.
Nel trattamento dell'infiammazione allergica, gli esperimenti hanno scoperto che basse-dosi di prednisone combinate con il trattamento con escina possono ridurre significativamente il gonfiore delle zampe in modelli animali di artrite, ridurre l'infiltrazione di cellule infiammatorie sinoviali, inibire l'iperplasia sinoviale e l'erosione ossea, ridurre i livelli sierici di TNF-, IL-1 e IL-6 e ridurre gli effetti collaterali degli ormoni ad alte-dosi. l'escina può inibire-in modo dose-dipendente le reazioni allergiche cutanee. Negli animali da esperimento a cui sono stati somministrati per via orale 5 mg/kg di escina, le reazioni allergiche cutanee sono state significativamente soppresse il giorno 2, con una significativa riduzione dell'entità dell'arrossamento e del gonfiore della pelle. Il suo effetto antiallergico può essere correlato alla via del recettore dei glucocorticoidi. Per quanto riguarda l'infiammazione allergica delle vie aeree, il sodio escinato può inibire l'attivazione e la degranulazione dei mastociti nella pelle dei topi, prevenire l'infiltrazione di liquidi nei tessuti e ridurre le reazioni di ipersensibilità di tipo I; inoltre inibisce l'infiammazione del tessuto polmonare, riduce l'accumulo di leucociti, eosinofili, IL-5 e IL-13 negli alveoli, riduce le risposte infiammatorie delle vie aeree e diminuisce l'intensità delle reazioni di ipersensibilità ritardata di tipo I.
2. Effetti e meccanismi antitumorali
Prove crescenti suggeriscono che numerose piccole molecole, come varie molecole infiammatorie, fattori di trascrizione, molecole di adesione, proteina attivatrice 1 (AP-1), chemochine, CRP, COX-2, IL, 5-lipossigenasi (5-LOX), MMP, NF-κB, trasduttori di segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3), TNF e VEGF, svolgono un ruolo importante nello sviluppo della malattia cronica malattie come infiammazioni e tumori. l’escina può prevenire o ritardare l’insorgenza di malattie croniche come i tumori inibendo queste vie infiammatorie. Numerosi studi di base hanno confermato che l’escina può uccidere le cellule tumorali attraverso vari meccanismi.
2.1 Effetti antitumorali sinergici dei farmaci chemioterapici
Gli studi hanno scoperto che l’escina può potenziare gli effetti antitumorali dei farmaci chemioterapici e invertire la resistenza multifarmaco. L'escina può aumentare la sensibilità delle cellule tumorali alle citochine e ai farmaci chemioterapici, indurre l'arresto del ciclo cellulare, promuovere l'apoptosi nelle cellule tumorali del pancreas, migliorare l'effetto inibitore della crescita-della gemcitabina sulle cellule tumorali del pancreas e inibire efficacemente la proliferazione e l'invasione delle cellule tumorali. Il suo meccanismo può essere correlato all'inibizione dell'attivazione di NF-κB e dei suoi prodotti genici regolati. L'escina può anche aumentare l'efficacia dei farmaci chemioterapici contro il colangiocarcinoma extraepatico attraverso la via della glicogeno sintasi chinasi-3 / -catenina (GSK3 / -catenina) e invertire la resistenza multifarmaco dipendente dalla glicoproteina P-.
2.2 Induzione dell'arresto del ciclo cellulare tumorale e dell'apoptosi L'escina può aumentare la produzione di specie reattive dell'ossigeno, ridurre il potenziale della membrana mitocondriale e aumentare il rilascio di citocromo C, inducendo così l'apoptosi nelle cellule tumorali della vescica e inibendo la crescita del tumore della vescica. Inoltre, può bloccare la via di segnalazione STAT3, inibire l'attivazione a monte di JAK1 e JAK2, downregolare i prodotti dei geni regolati da STAT3-come la ciclina D1, il gene del linfoma/leucemia a cellule B-2 (Bcl-2), il gene del linfoma/leucemia a cellule B-XL (Bcl-XL), survivina, il gene della leucemia mieloide-1 (Mcl-1) e VEGF, promuovono la scissione della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), inibiscono la proliferazione delle cellule tumorali primarie del fegato e promuovono l'apoptosi delle cellule tumorali. L'escina può indurre l'apoptosi nelle cellule di colangiocarcinoma attraverso meccanismi quali l'interferenza con il ciclo cellulare e le vie mitocondriali dipendenti dalla caspasi, l'aumento del rapporto Bax/Bcl-2 e il potenziamento dell'attività delle specie reattive dell'ossigeno. l'escina può arrestare la transizione di fase G2-M, aumentare l'aggregazione delle cellule tumorali nella fase pre-G1 e il legame dell'annessina V, attivare la caspasi-9/3, aumentare la scissione di PARP e i livelli di proteina Bax e diminuire i livelli di proteine anti-apoptotiche come Bcl-2, proteine inibitorie dell'apoptosi e survivina. Può anche indurre la generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), portando a un potenziale anomalo della membrana mitocondriale e, infine, inducendo l'apoptosi nelle cellule di carcinoma a cellule renali umane.
2.3 Inibizione dell'angiogenesi tumorale L'escina sodica può inibire la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali, sopprimere la vitalità delle cellule endoteliali e indurre l'apoptosi delle cellule endoteliali. Il suo effetto anti-angiogenico è probabilmente correlato alla sua azione diretta sulle cellule endoteliali. Nelle cellule endoteliali, l’escina può indurre efficacemente la sintesi del colesterolo, portando ad una diminuzione dell’integrità del citoscheletro di actina. Questa alterazione riduce significativamente la risposta cellulare alla stimolazione del TNF-, diminuisce la migrazione cellulare, riduce la permeabilità delle cellule endoteliali monostrato e inibisce la trascrizione della via di segnalazione di NF-κB, determinando così una diminuzione dell'espressione delle proteine effettrici indotte dal TNF- -.
2.4 Inibizione dell'invasione tumorale e delle metastasi L'escina ha un effetto inibitorio sull'invasione e sulle metastasi di varie cellule tumorali, compreso il cancro al seno triplo-negativo. l'escina può inibire l'invasione e la metastasi delle cellule di melanoma, ridurre significativamente l'espressione della chinasi regolata dal segnale extracellulare fosforilato -(p-ERK) e inibire l'espressione di NF-κB e del repressore del fattore di trascrizione nucleare κB (IκB). L'integrazione esogena del ligando 16 della chemochina dei macrofagi (CXCL16) può ridurre l'effetto inibitorio dell'escina sulla migrazione delle cellule tumorali. L'escina può inibire la fosforilazione della chinasi di adesione focale (FAK)/proteina chinasi serina/treonina (Akt), ridurre l'attivazione del recettore 6 delle chemochine di tipo CXC- (CXCR6)/CXCL16, diminuire il livello di espressione di CXCL16 e inibire l'espressione di TM-CXCL16 indotta dalla secrezione di sCXCL16, inibendo infine la migrazione e invasione delle cellule AGS dell'adenocarcinoma gastrico.
3. Effetti neuroprotettivi: l'escina può anche eliminare i radicali liberi dell'ossigeno, proteggere il tessuto nervoso danneggiato da ischemia/riperfusione- e promuoverne il recupero funzionale. L'escina sodica combinata con il fattore base di crescita dei fibroblasti può aumentare l'espressione di Bcl-2, inibire l'apoptosi neuronale, ridurre i danni ai neuroni, agli assoni nervosi e alle guaine mieliniche, promuovere il recupero funzionale dopo una lesione del midollo spinale, migliorare la funzione motoria e ha un effetto protettivo sinergico contro le lesioni dei nervi del midollo spinale. l'escina può ridurre i livelli di TNF-, MMP-9, COX-2 e prostaglandina E2 (PGE2), migliorare la permeabilità della barriera emato-encefalica, ridurre l'edema cerebrale e ha un buon effetto terapeutico sull'edema cerebrale nei topi con avvelenamento acuto da dimetoato.
4. Effetti protettivi gastrointestinali: l'escina può inibire la secrezione acida gastrica e proteggere la mucosa del tratto digestivo. Può inibire l'ATPasi H+/K+, ridurre la secrezione acida gastrica, aumentare le attività di SOD, catalasi (CAT) e GSH-Px, aumentare i livelli di TNF-, P-selectina e molecola di adesione cellulare vascolare-1 (VCAM-1) nella mucosa gastrica e proteggere il tessuto della mucosa ulcerata. Li et al. hanno scoperto che l'escina può aumentare l'espressione della proteina della giunzione stretta claudina-5, ridurre il danno epatico indotto dalle endotossine e il danno alla mucosa intestinale e alleviare la disfunzione della barriera epiteliale intestinale.
Inoltre, l’escina può accelerare la motilità gastrointestinale, promuovere il transito gastrointestinale e ridurre le aderenze postoperatorie. Matsuda et al. hanno scoperto che l'escina può accelerare la motilità gastrointestinale nei topi. Il meccanismo può comportare la stimolazione della sintesi della serotonina (5-HT), interagendo con i recettori 5-HT2, portando ad un aumento del rilascio di NO e di prostaglandine endogene (PG). L'escina può alleviare le aderenze intestinali postoperatorie, inibire l'infiammazione acuta, ridurre l'aumento della permeabilità vascolare, ripristinare la motilità intestinale, accelerare il transito gastrointestinale, inibire la formazione di granulomi, inibire la produzione di aderenze e promuovere il recupero della funzione motoria.
5. Effetti analgesici, antivirali, di regolazione del metabolismo energetico e di miglioramento del tono vascolare: l'iniezione intratecale di escina può bloccare l'iperalgesia indotta dalla formaldeide-, inibire gli aumenti indotti dalla formaldeide-in c-fos e nella proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 fosforilata-(p-p38 MAPK), ridurre il dolore infiammatorio e la sensazione nocicettiva nel corno dorsale del midollo spinale e inibiscono i comportamenti legati al dolore. I derivati dell’escina inibiscono significativamente il virus della diarrea epidemica suina, riducendone l’attività di replicazione virale e mostrando una bassa citotossicità. L'escina mostra buoni effetti inibitori e persino letali contro il virus dell'herpes simplex di tipo 1 (HSV-1), così come contro i virus a RNA con involucro-a senso negativo e i virus a RNA con involucro-positivo (come il virus della dengue di tipo 2). Tuttavia, non ha alcun effetto sui virus a DNA privi di involucro (come l'adenovirus-5), possedendo quindi un ampio spettro antivirale.
L'escina può inibire lo svuotamento gastrico, il trasporto del glucosio dallo stomaco all'intestino tenue e all'interno dell'orletto a spazzola dell'intestino tenue, ritardando così l'assorbimento del glucosio, ma non abbassa i livelli di glucosio nel sangue. Può anche aumentare i livelli sierici di insulina, aumentare l'utilizzo del glucosio nei tessuti-sensibili all'insulina e ridurre l'aumento dei livelli di glucosio nel sangue causato da una dieta-ricca di grassi. Può abbassare i livelli sierici di leptina, regolare l'assunzione di cibo e il metabolismo energetico attraverso specifici percorsi recettoriali centrali e periferici, ridurre l'appetito e aumentare la velocità del metabolismo energetico. Riducendo i livelli di tiroxina libera (FT4) e aumentando i livelli di triiodotironina (T3) negli individui che seguono una dieta ricca di grassi, riduce la sintesi di ATP e aumenta il consumo di ATP nei processi dipendenti dall'ormone tiroideo per fornire energia, controllando così il peso. Inoltre, può aumentare i livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C), ma non influisce sul metabolismo del colesterolo sierico lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e dei trigliceridi.
l'escina ha un effetto significativo sull'alleviamento dell'edema testicolare causato dal varicocele nei ratti. Può ridurre significativamente la densità dei leucociti polimorfonucleati nel tessuto testicolare malato, aumentare significativamente il numero di spermatozoi e, infine, invertire le lesioni testicolari causate dal varicocele. Può migliorare la contrazione venosa extracellulare Ca2+-dipendente e quindi aumentare il tono venoso, ma interferisce con i vasocostrittori endogeni come gli agonisti dei recettori adrenergici - e gli agonisti dei recettori dell'angiotensina II (Ang II) nonché con la vasocostrizione causata dalla depolarizzazione della membrana. Pertanto, l'efficacia dell'uso a lungo-termine nei pazienti affetti da varicocele potrebbe non essere ideale.
